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為什么做這個(gè)專(zhuān)題？
在一直很火熱的細胞治療領(lǐng)域中，TCR-T是近年備受關(guān)注的方向之一，幾家知名的細胞治療公司基本都在大力推動(dòng)這一方向的布局。TCR指T細胞受體，其可以引導T細胞識別特定的抗原，相較CAR而言，TCR可識別更多靶抗原，尤其是可識別胞內抗原，因此可在細胞治療較難攻克的實(shí)體瘤中發(fā)揮作用、帶來(lái)突破。而在TCR-T快速發(fā)展過(guò)程中，國內專(zhuān)注這一領(lǐng)域的企業(yè)采取什么樣的技術(shù)和模式、面臨怎樣的挑戰、政策與投資的環(huán)境如何正是本專(zhuān)題關(guān)注的重點(diǎn)。
在細胞治療領(lǐng)域中，TCR-T隸屬于最熱門(mén)的方向之一，代表著(zhù)細胞治療向實(shí)體瘤延展的潛力。高效的TCR篩選及開(kāi)發(fā)是這個(gè)領(lǐng)域共同的挑戰，目前，全球TCR-T開(kāi)發(fā)處于臨床驗證階段，正在等待突破。而對這一方向的解讀不能完全跳脫開(kāi)整個(gè)細胞治療領(lǐng)域。
業(yè)界一直有這樣的說(shuō)法：中國細胞治療發(fā)展與國際先進(jìn)水平的差距最小。弗若斯特沙利文報告顯示，2021～2023年，中國細胞免疫治療市場(chǎng)規模預計由13億元升至102億元，復合年增長(cháng)率為181.5%，隨著(zhù)細胞免疫治療產(chǎn)品的上市，到2030年，市場(chǎng)規模預計可達584億元。
為什么是細胞治療？細胞治療與傳統藥物有許多不同之處，不僅是技術(shù)和機理上的差別。研發(fā)客采訪(fǎng)了該領(lǐng)域一些公司，了解到這些公司各自的策略以及他們對行業(yè)的觀(guān)察和思考，從而了解到中國在這個(gè)行業(yè)中，與國際相比，哪些問(wèn)題是共通的、差異點(diǎn)又在何處。
快速轉化的機會(huì )
在談到中國細胞治療行業(yè)時(shí)，幾位采訪(fǎng)對象一致提到其“快速轉化”的優(yōu)勢，在他們看來(lái)，這一行業(yè)發(fā)展的重要機會(huì )很大程度源自臨床資源和相應的監管路徑。
RootPath創(chuàng )始人陳曦表示，中國在細胞治療領(lǐng)域一大特點(diǎn)是更接地氣、不教條。在中國，可以通過(guò)研究者發(fā)起臨床（IIT）快速、小規模驗證創(chuàng )新的方法和思路，且IIT可在申報藥監臨床批件之前，這部分數據符合規范的也可以被藥監局納入審批中，加速臨床的進(jìn)程。而在美國，發(fā)起IIT需在獲得臨床批件之后。在這樣的差別之下，中國細胞治療產(chǎn)品開(kāi)發(fā)迭代速度很快。
UTC的共同創(chuàng )始人、有過(guò)多年注冊工作經(jīng)驗的宋曉東認為，中國細胞治療臨床基礎研究較為發(fā)達，可以與美國并駕齊驅?zhuān)R床數量甚至超過(guò)美國，這很大程度上要歸功于相對寬松的臨床試驗環(huán)境和監管的路徑。“在這個(gè)監管框架下，細胞治療的科研和臨床才這么活躍，這對于早期研究是比較有益的。”
據研發(fā)客觀(guān)察與采訪(fǎng)了解，國內很多細胞治療開(kāi)發(fā)企業(yè)會(huì )選擇先進(jìn)行IIT研究，再逐步推動(dòng)遞交IND，進(jìn)入藥物審批路徑。尋求快速轉化顯然是企業(yè)采用這一策略的重要原因。
天科雅生物開(kāi)展臨床的經(jīng)歷則證實(shí)了臨床資源在快速轉化上的積極作用。據天科雅生物共同創(chuàng )始人蘇震波介紹，天科雅在中美均啟動(dòng)了臨床，由于中國臨床資源更為豐富，中國的臨床試驗只需要美國1/8～1/5的資金和時(shí)間就可以完成。對于需要不斷以臨床試驗驗證創(chuàng )新的細胞治療行業(yè)而言是巨大的優(yōu)勢。
行業(yè)規范之思
不過(guò)，臨床路徑帶來(lái)機會(huì )的同時(shí)也不乏風(fēng)險，衛健委將其作為醫療技術(shù)監管，國家藥監局（NMPA）將其作為藥物監管，對其屬性認知存在差別，“雙軌制”在業(yè)界引發(fā)了最多討論和爭議。后續以什么樣的方式監管對企業(yè)和行業(yè)發(fā)展均會(huì )帶來(lái)相當大的影響，這也是企業(yè)非常關(guān)注的話(huà)題。
陳曦表示，無(wú)論美國FDA還是NMPA，對于細胞治療屬性這一核心問(wèn)題，最近都釋放出很好的信號，傾向于將整個(gè)流程作為藥物來(lái)進(jìn)行審批。美國已上市的CAR-T產(chǎn)品均是按藥物批準。在中國，也有很多CAR-T已經(jīng)獲得臨床批件。整個(gè)行業(yè)已經(jīng)到了分水嶺中比較有利的一邊。
除了屬性認定，雙軌制下另一個(gè)相當重要的問(wèn)題是標準。
蘇震波告訴研發(fā)客，相較醫療新技術(shù)，藥品監管會(huì )有更高要求、更好的規范性，而細胞治療行業(yè)想要發(fā)展得好，必須要更為規范，遵照更為規范的方式到最后其實(shí)會(huì )帶來(lái)更快的開(kāi)發(fā)速度。“從我們的角度來(lái)看，行業(yè)最需要改進(jìn)的就是需要更規范去做這件事情。嚴格按照藥品開(kāi)發(fā)，這樣才能把整個(gè)行業(yè)做大。”
宋曉東則認為，細胞治療產(chǎn)品一旦要應用到臨床，應用到患者身上，不管走什么途徑，都應該按照同一個(gè)標準，符合最近剛出臺的藥品管理辦法，遵循最嚴謹的標準、最嚴厲的問(wèn)責。他同時(shí)提出一個(gè)現實(shí)的問(wèn)題，如果在衛健委框架下開(kāi)展細胞治療的臨床研究，企業(yè)應該考慮盡量按照藥監局Ⅰ期臨床或者接近Ⅰ期臨床的質(zhì)量要求來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)控。
在此前的一些會(huì )議上，藥監局也在傳遞這樣的信息，對于非注冊臨床獲得的數據，也需符合CDE的相關(guān)要求，才可能在后續IND過(guò)程中被采用。藥監局對于其中很多細節的質(zhì)控要求是比較嚴格的，很明確要求遵從開(kāi)發(fā)藥物的思路，而不是科研的思路。
而一位投資多家細胞治療公司、對該領(lǐng)域十分關(guān)注的資深投資人賽先生表示，因為這個(gè)領(lǐng)域沒(méi)有很好的動(dòng)物模型或者其他非臨床的驗證方式，人體研究是驗證創(chuàng )新很重要的一點(diǎn)，所以他們會(huì )將投資的很多公司引進(jìn)到中國，希望能夠快速開(kāi)展人體研究。但是這個(gè)過(guò)程中，他也發(fā)現，現在監管在逐漸收緊，監管部門(mén)變得更審慎。在這樣的趨勢下，做得更細、能力更強、資源更豐富的公司可能更有優(yōu)勢。
兩地布局漸成趨勢
據賽先生觀(guān)察，在中國，細胞治療開(kāi)發(fā)公司主要分為3類(lèi)：第一類(lèi)公司通常是獲得國外授權，從全球帶過(guò)來(lái)技術(shù)，這類(lèi)公司已經(jīng)有一定的知名度，也有一些進(jìn)展；第二類(lèi)公司也有一些突破，主要是微創(chuàng )新、微改變；第三類(lèi)公司可能有一些不錯的技術(shù)，但他們的創(chuàng )新和團隊缺乏繼續做好、或者說(shuō)把產(chǎn)品推動(dòng)到國際水平的能力。
這其中，具備走向海外市場(chǎng)能力的公司是投資人最看重的，也是他投資細胞治療公司的一個(gè)重要考量原則。他解釋?zhuān)毎委熚磥?lái)最大潛力還是在海外市場(chǎng)，因為海外市場(chǎng)大、醫保的策略也更適合細胞治療產(chǎn)品。而走向海外市場(chǎng)的能力主要衡量技術(shù)是否具有全球先進(jìn)性、足夠的創(chuàng )新性和差異化的明顯優(yōu)勢。
事實(shí)上，此次采訪(fǎng)的公司大部分啟動(dòng)了海外的布局，包括在美國申報臨床和設立研發(fā)中心，其創(chuàng )始團隊也大多為擁有海外細胞治療領(lǐng)域相關(guān)工作經(jīng)驗?？梢哉f(shuō)，以中國作為快速轉化基點(diǎn)，走向國際是重要的策略和趨勢。
不過(guò)，蘇震波表示這一策略也存在難點(diǎn)，在中美兩地開(kāi)展臨床，不可避免涉及到生產(chǎn)問(wèn)題，目前在美國的細胞藥物生產(chǎn)還是痛點(diǎn)，很多公司在美國沒(méi)有生產(chǎn)能力，需要依賴(lài)CDMO，這涉及到工藝問(wèn)題，并且需要排隊等待，有時(shí)甚至要等兩年。所以，有能力兩邊同時(shí)進(jìn)行從藥物開(kāi)發(fā)、CMC與生產(chǎn)到臨床試驗的公司確實(shí)不多。速度上的考慮也是天科雅最終在美國建立GMP生產(chǎn)基地的原因之一。
在降低成本的路上
在細胞治療領(lǐng)域，產(chǎn)品定價(jià)一直是備受關(guān)注、討論不絕的話(huà)題。全球已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品，Kymriah定價(jià)47.5萬(wàn)美元/療程，Yescarta定價(jià)37.3萬(wàn)美元/療程，價(jià)格高昂似乎已被看作細胞治療的標簽。
有關(guān)未來(lái)成本和定價(jià)有怎樣的變化趨勢，也是此次采訪(fǎng)中，每一家企業(yè)都非常關(guān)注的話(huà)題。
陳曦表示，細胞治療包括兩方面的成本，一個(gè)是TCR發(fā)現，也就是研發(fā)成本；另外一個(gè)是生產(chǎn)成本。很高的生產(chǎn)成本再加上研發(fā)成本，導致這類(lèi)產(chǎn)品最終定價(jià)很高。不過(guò)，對這個(gè)問(wèn)題，要用發(fā)展的眼光看。目前生產(chǎn)成本高在于每一個(gè)環(huán)節都不是很高效，未來(lái)三五年內這部分會(huì )有本質(zhì)的下降。最終細胞治療標準可能參考骨髓移植的價(jià)格。
UTC另一位聯(lián)合創(chuàng )始人趙陽(yáng)兵則強調：“現在還遠遠不是考慮成本的時(shí)候，首先要考慮還是安全和療效問(wèn)題。細胞治療成本某種程度上與產(chǎn)業(yè)化程度、藥物療效和藥物質(zhì)量息息相關(guān)。要在保證療效的情況下，想辦法去降低成本，不能說(shuō)為了從成本上考慮開(kāi)發(fā)藥物。成本確實(shí)是個(gè)問(wèn)題，但隨著(zhù)市場(chǎng)規模擴大，研發(fā)和工藝各個(gè)環(huán)節上的改善，成本下降是必然趨勢。這是整個(gè)行業(yè)一起努力的方向。”
最后，在談到對行業(yè)整體發(fā)展的判斷時(shí)，賽先生表示，中國在細胞治療領(lǐng)域同樣面臨國際上遇到的挑戰，最大問(wèn)題是人才資源（尤其是學(xué)術(shù)+工業(yè)復合型人才）的缺乏以及長(cháng)線(xiàn)資金的投入。
“未來(lái)行業(yè)發(fā)展的趨勢要看是否有產(chǎn)品上市、是否有新技術(shù)引入以及是否有一些突破性研究。最終要看上述的第一類(lèi)公司能不能掙到錢(qián)，第二類(lèi)公司能不能活下去，第三類(lèi)公司能不能有一些黑馬出來(lái)。”
以上文章來(lái)源于研發(fā)客 ，作者程昊紅
