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在2016年正式創(chuàng )立天科雅生物（以下簡(jiǎn)稱(chēng)天科雅）之前，幾位聯(lián)合創(chuàng )始人已經(jīng)在細胞治療領(lǐng)域有十幾年工作經(jīng)驗。
兩位科學(xué)創(chuàng )始人李啟靖和王品曾創(chuàng )立恒潤達生，推動(dòng)開(kāi)發(fā)了中國本土首個(gè)獲IND受理的CD19 CAR-T。
當看到實(shí)體瘤領(lǐng)域還沒(méi)有很好的細胞治療應對方案，而TCR-T在實(shí)體瘤治療上有獨特優(yōu)勢的時(shí)候，天科雅創(chuàng )立的契機來(lái)到了。
天科雅的思路是建立3個(gè)針對實(shí)體腫瘤治療痛點(diǎn)的技術(shù)平臺，產(chǎn)品以高效篩選的TCR作為引導“彈頭”加載其他效用元件，對標腫瘤微環(huán)境和異質(zhì)性等問(wèn)題，最后形成綜合的方案。
載藥平臺針對三大行業(yè)痛點(diǎn)
3個(gè)技術(shù)平臺是針對天科雅所觀(guān)察到的行業(yè)痛點(diǎn)設計而來(lái)。
天科雅聯(lián)合創(chuàng )始人蘇震波表示，細胞治療用于實(shí)體腫瘤領(lǐng)域面臨三大難題。
首先是高效準確篩選TCR。在人體數十萬(wàn)個(gè)TCR中找出適中親和力的TCR比較困難，主要體現在效率通常較低。目前在進(jìn)行臨床試驗的成熟TCR屈指可數。
天科雅的解決方案是建立TRUST平臺，使用包括單細胞測序、轉錄組數據分析等工具，通過(guò)轉錄組與功能性同步分析來(lái)降低假陽(yáng)性率，從而縮短藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間及成本。
目前，天科雅可在6周內識別出有效TCR，已經(jīng)利用TRUST平臺篩選出超過(guò)20個(gè)新TCR并開(kāi)始進(jìn)入臨床試驗。
第二是細胞治療都會(huì )面臨的腫瘤微環(huán)境問(wèn)題。蘇震波解釋說(shuō)，腫瘤微環(huán)境的存在，可能讓藥物到不了腫瘤局部，或者到腫瘤局部也會(huì )被抑制，這是TCR-T和CAR-T在實(shí)體瘤方面一直沒(méi)有大突破的原因之一。
對此，天科雅非常核心的策略是把T細胞變成載藥平臺。
公司的CHECK-T技術(shù)平臺利用病毒改造T細胞，在病毒中加載兩條序列，分別表達TCR和對抗腫瘤微環(huán)境、減輕免疫抑制的元件，再轉染T細胞。
這樣一方面可以利用TCR的靶向性，將產(chǎn)品真正帶到腫瘤局部來(lái)發(fā)揮作用；一方面可以通過(guò)細胞藥物加載的PD1等checkpoint元件，起到聯(lián)合用藥的效果，有效降低聯(lián)合用藥帶來(lái)的高治療成本問(wèn)題。
這一思路近年來(lái)在業(yè)界開(kāi)始逐漸受到關(guān)注。而天科雅這方面工作啟動(dòng)得比較早，在4年前已經(jīng)從南加州大學(xué)獲得相關(guān)病毒改造專(zhuān)利的授權（該專(zhuān)利本身由公司科學(xué)創(chuàng )始人開(kāi)發(fā)）。
第三是腫瘤的異質(zhì)性。腫瘤自身不斷變異來(lái)躲過(guò)體內T細胞的追殺，很多實(shí)體腫瘤沒(méi)有表達靶點(diǎn)，導致T細胞藥物對表達靶點(diǎn)的腫瘤殺傷非常有效，但對沒(méi)有表達靶點(diǎn)的腫瘤無(wú)效，這是行業(yè)要解決的一大痛點(diǎn)。
天科雅第三個(gè)技術(shù)平臺TURBO-T即為應對這一難題，同樣設計成載藥平臺模式，在TCR-T產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中加載腫瘤微環(huán)境修復因子，激發(fā)體內免疫以對抗腫瘤異質(zhì)性。
不同臨床路徑的三大管線(xiàn)
圍繞這3個(gè)技術(shù)平臺，天科雅已經(jīng)開(kāi)發(fā)了3類(lèi)不同的TCR-T產(chǎn)品。
據蘇震波介紹，第一類(lèi)產(chǎn)品主要是傳統的TCR-T，也就是只單純加載TCR，目前開(kāi)展了研究者發(fā)起的臨床（IIT），納入幾十例患者。
第二類(lèi)產(chǎn)品依托CHECK-T技術(shù)平臺，在解除免疫抑制的靶點(diǎn)選擇上，天科雅首選加載比較成熟的PD-1/L1。表達PD-1/L1抗體的序列也由天科雅自主開(kāi)發(fā)。
第二類(lèi)產(chǎn)品已經(jīng)有5款，分別針對子宮頸癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、肉瘤、鼻咽癌、NK/T細胞淋巴瘤、卵巢癌和子宮內膜瘤。
第三類(lèi)產(chǎn)品加載腫瘤微環(huán)境修復因子的產(chǎn)品有兩款，分別針對鼻咽癌、卵巢癌和子宮內膜瘤。
蘇震波表示，第三類(lèi)產(chǎn)品機制和思路更為新穎，天科雅這方面工作啟動(dòng)得較早，可說(shuō)全球首個(gè)進(jìn)入人體試驗階段。
加載的腫瘤微環(huán)境修復因子在動(dòng)物實(shí)驗中，無(wú)論腫瘤是否有突變的靶點(diǎn)，都顯示出比較強的療效。且該元件聚集在局部，不會(huì )在自身血液中循環(huán)，加強腫瘤治療效果同時(shí)又能保證安全性。
其實(shí)，這款腫瘤微環(huán)境修復因子并不是新的元件。作為老元件，在展示出很強的療效的同時(shí)毒性也非常大，所以，天科雅整個(gè)研發(fā)思路在設計怎么讓其在發(fā)揮作用的情況下降低毒性。
天科雅對不同產(chǎn)品的臨床推動(dòng)方案也有所不同：第二類(lèi)產(chǎn)品針對比較成熟靶點(diǎn)，正在中美兩地申報IND，目前在開(kāi)展安全性爬坡臨床試驗；第三類(lèi)產(chǎn)品機制更新穎，會(huì )首先開(kāi)展IIT研究，目前已經(jīng)入組第一例患者。
談到適應癥的選擇，蘇震波表示，首先需考慮產(chǎn)品的安全性與有效性，第一批進(jìn)入臨床試驗的管線(xiàn)選擇的是高成藥性的靶點(diǎn)以驗證概念。
如EBV、HPV等因病毒感染而引發(fā)的腫瘤，此類(lèi)腫瘤的特點(diǎn)是表面抗原只在腫瘤表達，大幅度降低安全性風(fēng)險。
其次，適應癥的選擇需要針對未被滿(mǎn)足的臨床需求，這樣才會(huì )在商業(yè)上有更大發(fā)展空間。
目前天科雅選擇的適應癥是針對晚期復發(fā)轉移難治性的腫瘤，比如PD-1不應答或者復發(fā)的患者等，這類(lèi)患者目前沒(méi)有任何其他治療方式。
最后，從商業(yè)上考慮，公司會(huì )優(yōu)先選擇患者比較集中、臨床試驗速度比較快的適應癥，比如鼻咽癌，在中國南方鼻咽癌最集中的地方來(lái)進(jìn)行臨床試驗。
走向海外的研發(fā)中心布局
據蘇震波介紹，天科雅在未來(lái)最重要的工作是迅速把目前最成熟的幾個(gè)管線(xiàn)推向市場(chǎng)，期望3~5年可以有產(chǎn)品正式上市。
除了產(chǎn)品管線(xiàn)的規劃和布局，商業(yè)方面，天科雅未來(lái)幾年可能會(huì )和大藥廠(chǎng)建立起合作，以開(kāi)發(fā)大中華區以外的市場(chǎng)，包括美國、日本、歐洲等。
值得注意的是，臨床試驗的申報并不是天科雅“出海”策略的唯一。
2019年5月，天科雅位于美國洛杉磯生物科學(xué)走廊的生產(chǎn)基地正式啟用，成為其在美國生產(chǎn)臨床試驗級免疫治療產(chǎn)品的主要基點(diǎn)。在中國，天科雅也建了大規模GMP廠(chǎng)房以支持工藝開(kāi)發(fā)和臨床試驗。
在回答中美不同市場(chǎng)側重點(diǎn)如何時(shí)，蘇震波表示“In China for global是必然策略“，研發(fā)中心的設立是建立在人才獲得性基礎上的。
目前，天科雅的雇員中，中國人占70%，美國人占30%左右。
來(lái)文來(lái)源于：研發(fā)客，作者程昊紅
