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李啟靖 博士
天科雅 聯(lián)合創(chuàng )始人
分子免疫學(xué)家，北京大學(xué)生化及分子生物學(xué)系學(xué)士，加州大學(xué)河濱分校生化及分子生物學(xué)博士，斯坦福大學(xué)醫學(xué)院及霍華德休斯研究所分子免疫學(xué)博士后，美國杜克大學(xué)醫學(xué)院免疫學(xué)、分子腫瘤學(xué)終身教授。
佰傲谷BioValley：選擇創(chuàng )立天科雅的原因? 李啟靖：創(chuàng )立天科雅的契機是我們看到范圍更廣的實(shí)體瘤領(lǐng)域還沒(méi)有很好的細胞治療應對方案，而TCR-T在實(shí)體瘤治療上有獨特優(yōu)勢。
佰傲谷BioValley：是否能介紹一下天科雅的研發(fā)策略?
李啟靖：天科雅的3個(gè)技術(shù)平臺是針對公司所觀(guān)察到的行業(yè)痛點(diǎn)設計而來(lái)。首先是高效準確篩選TCR。人體的TCR有數十萬(wàn)個(gè)，在其中找出親和力適中的TCR比較困難，主要體現在篩選效率通常較低。TCR篩選的技術(shù)門(mén)檻很高，目前在進(jìn)行臨床試驗的成熟TCR屈指可數。我們的解決方案是建立TRUST平臺，使用包括單細胞測序、轉錄組數據分析等工具，同步分析TCR的轉錄水平與功能性作用來(lái)降低假陽(yáng)性率，從而縮短藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間及成本。目前，我們利用TRUST平臺已經(jīng)篩選出超過(guò)20個(gè)新靶點(diǎn)TCR。
第二是細胞治療都會(huì )面臨的腫瘤微環(huán)境問(wèn)題。腫瘤微環(huán)境的存在，可能讓靶向藥到不了腫瘤局部，或者即使到達腫瘤局部也會(huì )被抑制，這是TCR-T和CAR-T在實(shí)體瘤方面一直沒(méi)有大突破的原因之一。對此，我們的核心策略是把T細胞變成載藥平臺。公司開(kāi)發(fā)了CHECK-T技術(shù)平臺，利用病毒改造T細胞。我們在病毒中加載兩條序列，分別表達TCR和對抗腫瘤微環(huán)境、減輕免疫抑制的組件，再轉染T細胞做成TCR-T產(chǎn)品。這樣一方面可以利用TCR的靶向性，將產(chǎn)品真正帶到腫瘤局部來(lái)發(fā)揮作用；一方面可以通過(guò)細胞藥起到聯(lián)合用藥的效果，有效降低聯(lián)合用藥帶來(lái)的高治療成本問(wèn)題。這一思路近年來(lái)開(kāi)始在業(yè)界逐漸受到關(guān)注，今年在權威雜志上有一篇相關(guān)的報道。天科雅這方面工作啟動(dòng)的比較早，在4年前已經(jīng)從南加州大學(xué)獲得相關(guān)病毒改造專(zhuān)利的授權（由公司科學(xué)創(chuàng )始人開(kāi)發(fā)）。
第三是腫瘤的異質(zhì)性。所謂腫瘤異質(zhì)性指腫瘤自身不斷變異來(lái)躲過(guò)體內T細胞的追殺。T細胞藥物對有表達靶點(diǎn)的腫瘤殺傷非常有效，但很多實(shí)體腫瘤沒(méi)有表達靶點(diǎn)，對于沒(méi)有表達靶點(diǎn)的腫瘤T細胞藥物無(wú)效，因而導致腫瘤復發(fā)，這是行業(yè)要解決的另一痛點(diǎn)。天科雅第三個(gè)技術(shù)平臺TURBO-T即為應對這一難題，同樣設計成載藥平臺模式，在TCR-T產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中加載腫瘤微環(huán)境修復因子，激發(fā)體內免疫以對抗腫瘤異質(zhì)性。
現在天科雅已經(jīng)開(kāi)發(fā)了3代不同的TCR-T產(chǎn)品。第一代產(chǎn)品主要是裸靶點(diǎn)，也就是只單純加載TCR，主要是驗證TCR的安全性和有效性，目前開(kāi)展了研究者發(fā)起的臨床（IIT）實(shí)驗，納入幾十例患者。從我們的角度來(lái)說(shuō)，對患者獲益比較大的是加載了組件的第二代和第三代產(chǎn)品。但從臨床步驟說(shuō)，我們的TCR是全新的，因此必須要先驗證TCR的安全性和有效性，再來(lái)驗證加載其他功能組件后產(chǎn)品的有效性，否則兩部分都是全新的，風(fēng)險會(huì )較高?，F在公司已經(jīng)基本完成靶點(diǎn)的驗證，在這些已驗證TCR的基礎上，專(zhuān)注推動(dòng)第二代和第三代產(chǎn)品。
第二代產(chǎn)品依托CHECK-T技術(shù)平臺，在解除免疫抑制的靶點(diǎn)選擇上，天科雅首選加載比較成熟的PD-1/L1。表達PD-1/L1抗體的序列也由天科雅自主開(kāi)發(fā)。第二代已經(jīng)有5個(gè)產(chǎn)品，分別針對子宮頸癌、黑色素瘤、肉瘤、鼻咽癌、NK/T細胞淋巴瘤、卵巢癌和子宮內膜瘤。
第三代加載腫瘤微環(huán)境修復因子的產(chǎn)品有兩款，分別針對鼻咽癌、卵巢癌和子宮內膜瘤。第三代產(chǎn)品機制和思路更為新穎，天科雅這方面工作啟動(dòng)的較早，可說(shuō)是全球首個(gè)進(jìn)入人體試驗階段的公司。加載的腫瘤微環(huán)境修復因子在動(dòng)物實(shí)驗中，無(wú)論腫瘤是否有突變的靶點(diǎn)，我們的產(chǎn)品都顯示出比較強的療效。該組件聚集在局部，不會(huì )在自身血液中循環(huán)，加強局部腫瘤治療效果同時(shí)又能保證安全性。這款腫瘤微環(huán)境修復因子其實(shí)并不是新的設計，其原有組件在臨床試驗中展示出很強的療效，但毒性也非常大，所以，天科雅整個(gè)的研發(fā)思路在于設計怎么減少毒性，讓其在局部發(fā)揮作用的情況下降低毒副作用?？紤]到不同特性，天科雅對這兩代產(chǎn)品的臨床推動(dòng)方案也有所不同，第二代產(chǎn)品針對比較成熟靶點(diǎn)，正在中美兩地申報IND，目前在開(kāi)展安全性爬坡試驗；而第三代產(chǎn)品由于機制更為新穎，會(huì )首選在中國開(kāi)展IIT研究，預計也將在近期啟動(dòng)臨床試驗。
適應癥的選擇：首先需考慮產(chǎn)品的安全性與有效性，第一批進(jìn)入臨床試驗的管線(xiàn)需要驗證公司的概念，針對的是因病毒感染而引發(fā)的腫瘤，如EBV、HPV等，此類(lèi)腫瘤的特點(diǎn)是表面抗原只在腫瘤表達，大幅度降低治療中有可能引發(fā)的脫靶風(fēng)險。其次，適應癥的選擇需要針對未被滿(mǎn)足的臨床需求，這樣才會(huì )在商業(yè)上有更大發(fā)展空間。目前天科雅選擇的適應癥是針對晚期復發(fā)轉移難治性的腫瘤，比如PD-1不應答或者復發(fā)的患者等，這類(lèi)患者目前沒(méi)有任何其他治療方式。最后，從商業(yè)上考慮，公司會(huì )優(yōu)先選擇臨床驗證速度比較快的適應癥，例如鼻咽癌，選擇在中國南方（鼻咽癌最集中的地方）來(lái)進(jìn)行臨床試驗。
雷佑甯 博士
天科雅 CTO
雷佑甯博士，天科雅首席技術(shù)官，南加州大學(xué)博士。
演講題目：CMC challenges for cell therapy products
佰傲谷BioValley：加入天科雅的契機?
雷佑甯：我在美國拿到博士學(xué)位后回國，先后在復宏漢霖以及強生工作過(guò)，我印象最深刻的就是目前的研發(fā)產(chǎn)品，不管是小分子、大分子或是細胞療法都已經(jīng)在血液瘤上取得相當程度的突破了，然而在實(shí)體腫瘤上還是沒(méi)有太突出的療效，所以當我的博士導師王品教授找到我，跟我講述了天科雅未來(lái)發(fā)展方向的時(shí)候，以及目前開(kāi)發(fā)中的產(chǎn)品在實(shí)體腫瘤上的效果。能夠將學(xué)校中研究的理論基礎和大型制藥公司的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)進(jìn)行實(shí)踐組合，并應用到目前研發(fā)成果相對空白但有強烈市場(chǎng)需求的模塊，這對我是非常有吸引力的，所以我決定加入天科雅一起對抗實(shí)體腫瘤。
佰傲谷BioValley：天科雅目前及未來(lái)的規劃?
雷佑甯：天科雅是一家具有中國基因的國際化藥物研發(fā)公司，想做到真正的創(chuàng )新，‘In China for global’是必然策略，天科雅在中國和美國都設立有研發(fā)中心，而人才的獲得是這些中心建立的基礎。公司的TCR開(kāi)發(fā)、病毒與細胞改造等幾個(gè)平臺上都是從全球挑選最合適的人才組建團隊。目前公司內部中國員工占70%，美國員工占30%左右，這也是天科雅實(shí)施高速開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的最佳方式。
天科雅是在中國及美國同時(shí)設有生產(chǎn)基地的公司，主要是為了滿(mǎn)足同時(shí)在中、美實(shí)現商業(yè)化的要求。目前國內的法規并不允許出口帶有人類(lèi)遺傳信息的產(chǎn)品和原料，而目前所有的細胞產(chǎn)品都屬于這一范疇。因此，單一生產(chǎn)基地是無(wú)法實(shí)現同時(shí)在中美商業(yè)化的規劃的。此外，目前主流的細胞產(chǎn)品都屬于個(gè)體化生產(chǎn)，也就是生產(chǎn)中心需要在接收到病人的樣本后快速的進(jìn)行生產(chǎn)，這也限制了跨國運輸和生產(chǎn)的可能性。
目前天科雅在中國和美國均設有研發(fā)中心及GMP級別廠(chǎng)房。在廣州，天科雅設有一個(gè)占地5000平米的GMP廠(chǎng)房用于商業(yè)化生產(chǎn)，在重慶和美國洛杉磯各設有一個(gè)300平米GMP廠(chǎng)房用于快速開(kāi)展早期臨床試驗。在過(guò)去三年中，天科雅自主開(kāi)發(fā)了十幾個(gè)管線(xiàn)，并成功在POC臨床入組超過(guò)50名患者，積累了良好的臨床治療的數據，培養出一個(gè)擁有豐富臨床生產(chǎn)經(jīng)驗的團隊。因此，天科雅已經(jīng)打造了可以在中美兩地按照GMP規范進(jìn)行病毒生產(chǎn)以及細胞生產(chǎn)的平臺，同時(shí)，我們也積極地與中美兩地的藥廠(chǎng)合作開(kāi)展各種相關(guān)業(yè)務(wù)。
天科雅的創(chuàng )始團隊是最早一批參與美國T細胞藥物開(kāi)發(fā)的團隊，并在中國以?xún)?yōu)異的臨床和CMC數據率先成功申報IND。公司在創(chuàng )立初期就確立了“中美雙報“的策略，就是利用中美兩地的場(chǎng)地和團隊進(jìn)行新藥研發(fā)；從2019年起與藥廠(chǎng)合作進(jìn)行創(chuàng )新藥的IND申報。目前，天科雅已經(jīng)完成多個(gè)項目的CMC研究以及申報資料準備，預計在未來(lái)1年內在中美兩地提交3個(gè)IND并獲得批件。
天科雅在目前最重要的工作是迅速把成熟的幾個(gè)管線(xiàn)推向市場(chǎng)，展望在未來(lái)3-5年正式上市產(chǎn)品。除了產(chǎn)品管線(xiàn)的規劃和布局，在商業(yè)方面，天科雅計劃在未來(lái)幾年與大藥廠(chǎng)建立起合作，以開(kāi)發(fā)大中華區以外的市場(chǎng)，包括美國、日本、歐洲等。
佰傲谷BioValley：天科雅目前及未來(lái)的規劃?
雷佑甯：天科雅是一家具有中國基因的國際化藥物研發(fā)公司，想做到真正的創(chuàng )新，‘In China for global’是必然策略，天科雅在中國和美國都設立有研發(fā)中心，而人才的獲得是這些中心建立的基礎。公司的TCR開(kāi)發(fā)、病毒與細胞改造等幾個(gè)平臺上都是從全球挑選最合適的人才組建團隊。目前公司內部中國員工占70%，美國員工占30%左右，這也是天科雅實(shí)施高速開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的最佳方式。
天科雅是在中國及美國同時(shí)設有生產(chǎn)基地的公司，主要是為了滿(mǎn)足同時(shí)在中、美實(shí)現商業(yè)化的要求。目前國內的法規并不允許出口帶有人類(lèi)遺傳信息的產(chǎn)品和原料，而目前所有的細胞產(chǎn)品都屬于這一范疇。因此，單一生產(chǎn)基地是無(wú)法實(shí)現同時(shí)在中美商業(yè)化的規劃的。此外，目前主流的細胞產(chǎn)品都屬于個(gè)體化生產(chǎn)，也就是生產(chǎn)中心需要在接收到病人的樣本后快速的進(jìn)行生產(chǎn)，這也限制了跨國運輸和生產(chǎn)的可能性。
目前天科雅在中國和美國均設有研發(fā)中心及GMP級別廠(chǎng)房。在廣州，天科雅設有一個(gè)占地5000平米的GMP廠(chǎng)房用于商業(yè)化生產(chǎn)，在重慶和美國洛杉磯各設有一個(gè)300平米GMP廠(chǎng)房用于快速開(kāi)展早期臨床試驗。在過(guò)去三年中，天科雅自主開(kāi)發(fā)了十幾個(gè)管線(xiàn)，并成功在POC臨床入組超過(guò)50名患者，積累了良好的臨床治療的數據，培養出一個(gè)擁有豐富臨床生產(chǎn)經(jīng)驗的團隊。因此，天科雅已經(jīng)打造了可以在中美兩地按照GMP規范進(jìn)行病毒生產(chǎn)以及細胞生產(chǎn)的平臺，同時(shí)，我們也積極地與中美兩地的藥廠(chǎng)合作開(kāi)展各種相關(guān)業(yè)務(wù)。
天科雅的創(chuàng )始團隊是最早一批參與美國T細胞藥物開(kāi)發(fā)的團隊，并在中國以?xún)?yōu)異的臨床和CMC數據率先成功申報IND。公司在創(chuàng )立初期就確立了“中美雙報“的策略，就是利用中美兩地的場(chǎng)地和團隊進(jìn)行新藥研發(fā)；從2019年起與藥廠(chǎng)合作進(jìn)行創(chuàng )新藥的IND申報。目前，天科雅已經(jīng)完成多個(gè)項目的CMC研究以及申報資料準備，預計在未來(lái)1年內在中美兩地提交3個(gè)IND并獲得批件。
天科雅在目前最重要的工作是迅速把成熟的幾個(gè)管線(xiàn)推向市場(chǎng)，展望在未來(lái)3-5年正式上市產(chǎn)品。除了產(chǎn)品管線(xiàn)的規劃和布局，在商業(yè)方面，天科雅計劃在未來(lái)幾年與大藥廠(chǎng)建立起合作，以開(kāi)發(fā)大中華區以外的市場(chǎng)，包括美國、日本、歐洲等。
本文來(lái)源：佰傲谷
