嵌合抗原受體 T 細胞技術(shù)（CAR-T）和基因修改的 T 細胞受體技術(shù) (TCR-T) 作為當前過(guò)繼性細胞回輸治療的兩大最新免疫細胞技術(shù)，因其能夠表達特異性受體靶向識別特異性的細胞如腫瘤細胞而受到廣泛的關(guān)注和研究。
TCR 是 T 細胞表面的特異性受體，與 CD3 結合形成 TCR-CD3 復合物，通過(guò)識別并結合 MHC 呈遞的抗原激活 T 細胞，促進(jìn) T 細胞的分裂與分化。TCR-T 的作用機制是向普通 T 細胞中引入新的基因，使得改造過(guò)的 T 細胞能夠表達有效識別腫瘤細胞的 TCR，從而引導 T 細胞殺死腫瘤細胞。
對比 CAR-T 療法，TCR-T 療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域表現突出，但是 TCR-T 目前還處于試驗階段，國內外并沒(méi)有產(chǎn)品上市。近年來(lái)，中國惡性腫瘤發(fā)病率不斷提升，推動(dòng)了 TCR-T 療法的快速發(fā)展，新型企業(yè)也不斷涌入。

天科雅是眾多免疫細胞療法公司中專(zhuān)注于實(shí)體瘤的公司之一，該公司成立于 2016 年，同時(shí)研發(fā) CAR/TCR-T 平臺。據透露，該公司目前有近十個(gè)研發(fā)管線(xiàn)，主要適應癥包括晚期復發(fā)轉移性宮頸癌、鼻咽癌、肺鱗癌、卵巢癌、子宮內膜癌及腦癌等多個(gè)腫瘤。天科雅的最新一期融資是在2019 年 4 月完成的 B 輪融資。
天科雅的共同創(chuàng )始人、董事長(cháng)是蘇震波，他身處醫療行業(yè)近 18 年，曾在強生等知名醫藥企業(yè)擔任管理人員。蘇震波也是丹麓資本的創(chuàng )始合伙人。關(guān)于天科雅近年來(lái)的發(fā)展狀況以及其所預想的 TCR-T 的市場(chǎng)前景，生輝和蘇震波先生進(jìn)行了對話(huà)。

“ 解決實(shí)體瘤問(wèn)題是趨勢 ”
生輝：作為企業(yè)家和投資人，你創(chuàng )建天科雅的契機是什么？
蘇震波：腫瘤免疫領(lǐng)域這個(gè)賽道已經(jīng)關(guān)注了好多年，大概是十幾年前，我們感覺(jué)到腫瘤創(chuàng )新藥處于要爆發(fā)的階段。
從我們的研究來(lái)看，未來(lái)的腫瘤治療在一定程度上是一個(gè)綜合的方案，包括靶點(diǎn)、腫瘤微環(huán)境，腫瘤異質(zhì)性和藥物治療長(cháng)效性等。很多晚期腫瘤病人的免疫系統是比較差的，缺乏特異性的 T 細胞，造成腫瘤的治療效果不好。其實(shí)從抗體藥、靶向藥到免疫檢查點(diǎn)，我們認為最后一道防線(xiàn)就是 T 細胞。要做好一個(gè)藥，只有好靶點(diǎn)是不夠的，還要有其它條件，包括臨床經(jīng)驗、如何處理免疫副反應、毒性等，需要很長(cháng)時(shí)間的探索。而且現在下游的工藝開(kāi)發(fā)相對比較成熟，靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的技術(shù)也成熟了，這是我們開(kāi)始發(fā)起做天科雅的一個(gè)主要理由，我們覺(jué)得可以真正幫到病人。

生輝：目前有很多腫瘤免疫細胞療法，天科雅為什么選擇從 TCR-T 切入？
蘇震波：雖然 TCR-T 是我們一個(gè)優(yōu)勢，但嚴格來(lái)說(shuō)，我們把自己定位為一個(gè)腫瘤免疫細胞治療的公司，因為我們也有 CAR-T。
實(shí)體瘤的細胞藥物開(kāi)發(fā)方法有很多。目前 CAR 在實(shí)體瘤上面靶點(diǎn)太少，CAR 覆蓋的都是胞膜抗原，大概只有 1600 多個(gè)，我們認為真正能成藥的就幾個(gè)。但是 TCR 的靶抗原很多，因為它可同時(shí)識別胞膜及胞內抗原。我們覺(jué)得開(kāi)發(fā)成功血液瘤之后，實(shí)體瘤是大家要解決的，也一定是實(shí)體瘤，尤其是復發(fā)轉移性的，或者 PD-1 不應答的實(shí)體瘤，這是我們這一代做藥的人要去克服的問(wèn)題，這時(shí)候 TCR 的優(yōu)勢就會(huì )顯示出來(lái)。

生輝：天科雅布局的管線(xiàn)進(jìn)展以及適應癥？
蘇震波：我們目前已經(jīng)注冊的管線(xiàn)，最成熟的是病毒相關(guān)抗原的管線(xiàn)，有兩個(gè) TCR 的管線(xiàn)，一個(gè)是 EBV 病毒導致的腫瘤，主要是鼻咽癌和淋巴瘤 ，還有一個(gè)是 HPV 陽(yáng)性導致的宮頸癌和頭頸癌。另外我們在美國在做肺癌的 TCR-T 臨床試驗。我們也有一個(gè) CAR 的管線(xiàn)，針對晚期復發(fā)轉移型卵巢癌和子宮內膜癌。還有其他一些還沒(méi)進(jìn)入人體試驗的管線(xiàn)就不詳細介紹了。

“科學(xué)基礎和團隊建設非常重要”
生輝：請你介紹一下天科雅的科學(xué)家團隊？
蘇震波：天科雅的科學(xué)創(chuàng )始人是王品和李啟靖。李啟靖是免疫學(xué)的專(zhuān)家，對 TCR 領(lǐng)域理解也很深，他在美國的時(shí)候就參與了幾十個(gè)腫瘤細胞治療方面的臨床試驗。王品是全球比較有名的病毒學(xué)專(zhuān)家，因為我們需要改造病毒并將細胞做成載藥平臺，還有包括整個(gè)工藝開(kāi)發(fā)，都要求對病毒和細胞生產(chǎn)和改造很深的理解。
我們的科學(xué)顧問(wèn)團隊也是很強的，Mark M. Davis 是我們的科學(xué)顧問(wèn)委員會(huì )的主席，他是斯坦福大學(xué)免疫研究所的所長(cháng)，也是美國國家科學(xué)院院士和美國國家醫學(xué)院院士。在免疫學(xué)方面積累非常深，也是全球第一個(gè)發(fā)現 TCR 的人。另外一位科學(xué)顧問(wèn)委員是中科院的外籍院士王小凡，他是國際上非常有名的癌生物學(xué)專(zhuān)家，我們有一個(gè) CAR 管線(xiàn)就是從杜克大學(xué)引進(jìn)過(guò)來(lái)的。
我們臨床 PI 的選擇也是比較講究的，美國的臨床 PI 是免疫治療領(lǐng)域非常著(zhù)名的 Dr.Antonia，PD-L1 著(zhù)名的 PACIFIC 試驗就是在他科室做的。中國的 PI 選擇基本上是臨床領(lǐng)域經(jīng)驗豐富，同時(shí)免疫學(xué)功底深厚的臨床醫生，基本上都是做了幾十個(gè)免疫治療的臨床試驗，具有豐富免疫治療經(jīng)驗的 PI。公司團隊目前一共一百多人，美國三十多人，中國七十多人，具有很好的學(xué)術(shù)素養和豐富的醫療產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗。

生輝：除了科學(xué)家團隊帶給天科雅的優(yōu)勢之外，你覺(jué)得天科雅發(fā)展如此快的核心競爭力還在哪些方面？
蘇震波：首先，科學(xué)基礎很重要，因為這是一個(gè)全創(chuàng )新的領(lǐng)域，我們很慶幸有這么優(yōu)秀的科學(xué)家團隊，尤其在免疫學(xué)領(lǐng)域和病毒與細胞改造領(lǐng)域。
第二，跟我們整個(gè)管理團隊的經(jīng)驗有關(guān)系，因為做藥不純粹是科學(xué)發(fā)現，需要快速科學(xué)發(fā)現，把整個(gè)研究做扎實(shí)，包括后續的工藝開(kāi)發(fā)和滿(mǎn)足藥監局的要求。做藥并不是在實(shí)驗室做，我們是要生產(chǎn)并推向市場(chǎng)?？梢院茏院赖恼f(shuō)，我們已經(jīng)解決了這個(gè)問(wèn)題，至少是在一定程度上，我覺(jué)得商業(yè)化的條件具備了，這是我們走的比較快的一個(gè)原因。我們也是唯一一個(gè)中美兩地都有運營(yíng)能力的公司，在中國有兩個(gè)比較完善的、按照美國 FDA 標準建立的病毒和細胞生產(chǎn)的 GMP 車(chē)間，是 P2 生物安全實(shí)驗室，在美國也有。
第三，是來(lái)自中國的優(yōu)勢，因為中國的臨床入組速度和效率都比美國要高，我們也跟頂級的臨床 PI 關(guān)系密切，互相比較認可我們在科學(xué)和腫瘤治療上的看法，大家全力往前推才會(huì )有這么快的一個(gè)結果。

生輝：你怎么看全球范圍內 TCR-T 的進(jìn)展？
蘇震波 ：我們跟很多藥廠(chǎng)聊過(guò)，大的藥廠(chǎng)自己也想做，但是之后發(fā)現 TCR 篩選的技術(shù)門(mén)檻太高。目前在國際上做的比較好的是 Adaptimmune。它的技術(shù)路線(xiàn)是體外提高 TCR 的親和力，我們的路線(xiàn)是篩選親和力適中的天然 TCR。這個(gè)領(lǐng)域最近很火，主要是大家都看到了 TCR 在實(shí)體腫瘤治療的潛力，而且技術(shù)已經(jīng)有突破的征兆。

生輝：在全球范圍內，你如何定位天科雅？
蘇震波：全球范圍來(lái)看，我們是在做 first in class 的。雖然有些靶點(diǎn)大家都在做，但我們報藥監局注冊臨床的管線(xiàn)會(huì )通過(guò)細胞改造，做到跟其它的不一樣，比如和 Kite Pharma 的管線(xiàn)及 Adaptimmune 的管線(xiàn)，我們靶點(diǎn)雖然一樣，但是我們是裝載對抗腫瘤抑制的細胞藥物產(chǎn)品。更值得一提的是，我們目前在 IIT 臨床試驗的一款產(chǎn)品，有望幫助病人克服腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題并展現很強的療效；雖然日本有一家公司也做了一些跟我們類(lèi)似的東西，但是我們在毒性處理方面做了優(yōu)化方案，而且我們是最快進(jìn)入人體臨床試驗的。從臨床試驗的角度以及管線(xiàn)和技術(shù)平臺的搭建來(lái)說(shuō)，我們認為自己是處于第一梯隊里面。

“TCR-T 的痛點(diǎn)有三方面”
生輝：親和力提高的話(huà)，脫靶率會(huì )比較高的，天科雅是怎么去解決這個(gè)問(wèn)題的？
蘇震波：之前有文章已經(jīng)證明了親和力不是越高越好。要找好的 TCR，親和力適中就好，這種情況下，TCR 開(kāi)發(fā)會(huì )產(chǎn)生兩種思路。
第一，拿一個(gè) TCR 合成并且修正，把它修到高親和力。但是從科學(xué)上角度來(lái)講，親和力太高，長(cháng)效性就不行。而且最大的問(wèn)題是改造過(guò)的 TCR，它的毒性是很難預測的，所以在臨床實(shí)驗的時(shí)候要很小心毒性的問(wèn)題。
另外一種思路，也是我們采用的路線(xiàn)，因為既然是人體的 TCR，有數十萬(wàn)個(gè)，只要你有能力能找出來(lái)適中的就可以，但問(wèn)題在于，要從這幾十萬(wàn)個(gè)里面找到一個(gè)合適的 TCR，效率太低，基本上是非常困難的，要有能力、工具、方法高效的找到它、驗證它，然后再進(jìn)入臨床試驗。技術(shù)的話(huà)，我們用包括單細胞測序、轉錄組數據分析，建立了自己的 TRUST 平臺，能夠運用 AI 算法系統高效地開(kāi)發(fā) TCR，成本也非常低，而且該平臺目前的管線(xiàn)驗證效能是非常好的。

生輝：CAR-T 已有產(chǎn)品上市，但是 TCR-T 現在沒(méi)有產(chǎn)品上市，你覺(jué)得現在 TCR-T 在研發(fā)上急需攻破的技術(shù)壁壘是什么？
蘇震波：我覺(jué)得 TCR 的痛點(diǎn)有三方面。
第一是剛剛談到的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)。
第二個(gè)無(wú)論是 TCR-T 還是 CAR-T 都會(huì )面臨的一個(gè)問(wèn)題。所有的 T 細胞治療，包括 CAR-T，只是解決了打靶的問(wèn)題，但是腫瘤很狡猾，它有微環(huán)境，所以很多時(shí)候，靶向藥到不了腫瘤局部，或者到腫瘤局部的話(huà)也會(huì )被抑制，這個(gè)是實(shí)體瘤和血液瘤最大的不同，這也是為什么 TCR-T 和 CAR-T 在實(shí)體瘤方面一直沒(méi)有大突破的原因之一。
第三，只有免疫檢查點(diǎn)、抑制劑，包括腫瘤微環(huán)境都不夠，因為還有腫瘤的異質(zhì)性。大部分的實(shí)體腫瘤，除了靶點(diǎn)之外，也會(huì )有一些沒(méi)有表達靶點(diǎn)的腫瘤，T 細胞藥對表達這個(gè)靶點(diǎn)的腫瘤殺傷的非常有效，但對沒(méi)有表達的腫瘤是沒(méi)有用，很快又會(huì )復發(fā)，這也是我們需要解決的最大痛點(diǎn)。同時(shí)我們還要解決它形成長(cháng)效記憶的問(wèn)題。
這三個(gè)問(wèn)題解決了，實(shí)體腫瘤的治療才會(huì )有好的效果，否則，不管是 TCR 還是 CAR，其實(shí)都只是單打靶，最終是很難徹底解決問(wèn)題的。

生輝：你對于天科雅 3-5 年內的一個(gè)發(fā)展計劃？
蘇震波：未來(lái) 3-5 年，我們還是迅速要把目前最成熟的這幾個(gè)管線(xiàn)推向市場(chǎng)，我們已經(jīng)在報 IND 了，同時(shí)也有一些高風(fēng)險的靶點(diǎn)，需要快速驗證它的毒性和安全性，這幾個(gè)管線(xiàn)是非常會(huì )有希望出突破性的療法，我們期望未來(lái) 3-5 年可以有正式的產(chǎn)品上市，能夠真正造福病人。
目前我們已經(jīng)布局好生產(chǎn)設施、工藝開(kāi)發(fā)，有相對完整的團隊，既有靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)和免疫學(xué)的，也有工藝開(kāi)發(fā)和病毒改造的，可以說(shuō)是一站式的。從商業(yè)上來(lái)講，國內我們會(huì )和我們的伙伴一起努力加速注冊與商業(yè)化進(jìn)程；而大中華區以外的市場(chǎng)，包括美國、日本、歐洲，我們主要會(huì )和海外的大藥廠(chǎng)合作，去開(kāi)發(fā)海外市場(chǎng)。

生輝：融資方面，天科雅比較偏好哪種投資人？天科雅近期融資計劃？
蘇震波：我們希望和不僅僅能帶來(lái)錢(qián)的投資機構緊密合作，共同實(shí)現 T 細胞藥物在實(shí)體腫瘤治療上的世界性突破。我們正在考慮新一輪的融資。

本文來(lái)源：DeepTech深科技