雷佑甯博士：TCR-T與CAR-T細胞療法除外在T細胞上所表達的東西不一樣之外，兩者在制備流程及使用方式上幾乎一模一樣，均是從患者身上采血，將患者的T細胞改造之后凍存，最后回輸至患者體內。兩者最大的差異在于對腫瘤細胞的識別機制——CAR只能識別原本就定位于細胞膜表面的抗原，而TCR識別的靶點(diǎn)是HLA分子遞呈的抗原肽，前者只占細胞表達蛋白的10%左右，而后者細胞表達蛋白可達90%以上。換言之，TCR-T能夠拓展的靶點(diǎn)是CAR-T的數百倍。  

相較于CAR-T單抗發(fā)展已有數十年，擁有各種不同的方式篩選出抗體，并進(jìn)行針對性靶點(diǎn)的改造，TCR-T在靶點(diǎn)的選擇上還處于開(kāi)發(fā)中，目前還未有突破性的發(fā)現，仍需要時(shí)間的沉淀。

就產(chǎn)業(yè)發(fā)展而言，血液腫瘤中的CD19、BCMA等靶點(diǎn)均是非常好的靶點(diǎn)，因而CAR-T細胞治療在血液腫瘤中取得了巨大的成功，但其在實(shí)體瘤中的應用則較有挑戰性。由于CAR-T細胞接觸腫瘤細胞后會(huì )大量擴增，并導致劇烈的細胞因子釋放，后者會(huì )引發(fā)細胞因子釋放綜合征（CRS），導致嚴重的藥物毒副反應。因為CAR-T依靠的是人工設計的單鏈抗體片段（CAR），只能識別腫瘤表面抗原，通過(guò)胞內共刺激分子傳遞信號，進(jìn)而激活T細胞。而TCR-T主要依靠親和力優(yōu)化或純天然的TCR識別腫瘤MHC分子呈遞的抗原，通過(guò)TCR-CD3復合物向胞內傳遞刺激信號，因此不僅能夠識別腫瘤表面的抗原，更能識別腫瘤內部的眾多抗原，這使得TCR-T更適合于實(shí)體瘤治療。

雷佑甯博士：TCR-T療法的最大難點(diǎn)首先來(lái)自怎樣篩選出好的TCR，這也是目前行業(yè)內存在的一大瓶頸。其次，實(shí)體瘤為逃避先天免疫創(chuàng )造出了很多免疫微環(huán)境，例如在腫瘤上高表達PD-L1或是其他一些免疫抑制因子以抑制T細胞，使得人體天然的免疫系統無(wú)法在早期將腫瘤細胞進(jìn)行殺滅，進(jìn)而形成癌癥。為解決上述問(wèn)題，第一種方法便是在T細胞上進(jìn)行針對性靶點(diǎn)的篩選，除外TCR，還可另外加入一些因子。例如，在2021年我們公司獲批的TC-E202這款TCR-T產(chǎn)品，除了改造T細胞上的TCR，還加入了PD-1。這使得經(jīng)改造的T細胞不僅能夠有效激活T細胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用，還可以分泌出PD-1單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制。

此外，腫瘤異質(zhì)性亦是實(shí)體瘤治療的一大挑戰。很多腫瘤患者在疾病治療過(guò)程中已接受過(guò)多次的放療與化療，這使得人體內的DNA遭到破壞，并由此產(chǎn)生很多突變。以腦腫瘤為例，在正常表達靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療之后，有靶點(diǎn)的腫瘤確實(shí)消失了，但后續沒(méi)有表達靶點(diǎn)的腫瘤卻依然繼續發(fā)展并對患者造成生命威脅。為此，如何在T細胞上加入不同元件，更好地賦能T細胞，使其在攻擊實(shí)體腫瘤之外，還可驅動(dòng)或活化局部免疫系統，改變腫瘤免疫微環(huán)境，進(jìn)而殺傷腫瘤細胞，是我們關(guān)注的要點(diǎn)。天科雅自2016年成立以來(lái)，便以工程化T細胞為最終靶向，專(zhuān)注于腫瘤免疫細胞治療技術(shù)的創(chuàng )新性研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，滾動(dòng)性開(kāi)發(fā)系列CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫細胞治療產(chǎn)品。目前通過(guò)獨創(chuàng )技術(shù)已開(kāi)發(fā)出十幾個(gè)產(chǎn)品管線(xiàn)，第一款產(chǎn)品TC-E202已在進(jìn)行Ⅰ期注冊臨床試驗，后續還有多個(gè)產(chǎn)品正在進(jìn)行申報。

雷佑甯博士：TC-E202是天科雅布局的TCR-T產(chǎn)品管線(xiàn)中一款加載抗PD-1單鏈抗體的靶向HPV的TCR-T產(chǎn)品，其設計目標是為了改變腫瘤免疫微環(huán)境，解決腫瘤異質(zhì)性問(wèn)題，因而在編碼HPV16 E6 TCR的同時(shí)，還編碼抗PD-1的單鏈抗體可變區片段。這使得TC-E202回輸至患者體內時(shí)，經(jīng)改造的T細胞表面表達的TCR不僅能夠有效識別宮頸癌腫瘤抗原HPV16 E6，還可同時(shí)分泌抗PD-1的單鏈抗體，有效消除腫瘤微環(huán)境的抑制，增加T細胞的浸潤，從而緩解局部腫瘤。

雷佑甯博士：從最早的化療藥，到陸續發(fā)現的抗體類(lèi)藥物，直至今日的細胞治療，抗腫瘤藥物在不斷發(fā)展。而在可預見(jiàn)的未來(lái)能夠為腫瘤治療帶來(lái)突破性發(fā)展的當屬細胞治療。包含既往靶向CD19 的幾款CAR-T產(chǎn)品在內，細胞治療確實(shí)能夠為患者解決實(shí)際需求。對于抗腫瘤治療我們的目標并非是想簡(jiǎn)單地延長(cháng)患者數個(gè)月的壽命，而是想要將腫瘤真正變?yōu)橐环N慢性疾病，并最終實(shí)現治愈。CAR-T細胞治療在血液腫瘤上已獲得成功，對于細胞治療在實(shí)體瘤中的應用我們也充滿(mǎn)信心。

鑒于細胞治療個(gè)體化定制的成功，我們正在開(kāi)發(fā)下一代通用型的細胞治療產(chǎn)品。通用型產(chǎn)品的好處，一是可以降低成本，二是可以縮短患者等待的時(shí)間。眾所周知，患者從到醫院采血至產(chǎn)品制備完成，通常需要花費一個(gè)月左右的時(shí)間，這對于生存時(shí)間較為有限的末線(xiàn)患者而言存在極大挑戰。目前對于通用型產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)業(yè)已看到曙光，我們也將積極推進(jìn)，期待其早日進(jìn)入臨床。