2021年8月14日/醫麥客新聞 eMedClub PR News/--在CAR-T療法的領(lǐng)域中，對于血液腫瘤效果最為顯著(zhù)，CAR-T療法在治療難治復發(fā)性B細胞急性淋巴細胞白血病時(shí)可以達到約90%完全緩解率，而在治療B細胞淋巴瘤時(shí)可以達到約70%完全緩解率。
 
除此之外，部分臨床顯示，大約有20%的患者接受CAR-T治療后可以獲得長(cháng)期生存，CAR-T療法對于血液腫瘤展現出令人驚嘆療效。
 
根據2020年數據顯示，中國癌癥死亡人數中前10的癌癥中，死亡數達到83%，僅有一項是血液腫瘤，其他九項都是實(shí)體瘤。

 
事實(shí)上，CAR-T在探索治療實(shí)體瘤的路上一直沒(méi)有停歇。不少研究機構都嘗試過(guò)CAR-T細胞療法應用于實(shí)體瘤。但實(shí)體瘤分子復雜性的增加和良好抗原靶點(diǎn)的缺乏成為CAR-T細胞療法開(kāi)發(fā)的巨大障礙。
 
近日，The Lancet Oncology雜志發(fā)表了一篇題為《CAR-T-cell therapy for solid tumours》的社論，對CAR-T細胞療法用于實(shí)體瘤的挑戰及前景進(jìn)行了闡述。

2021年6月2日，細胞療法公司Tmunity Therapeutics一直在開(kāi)發(fā)前列腺特異性抗原（PSMA）導向的、TGF-β不敏感的CAR-T細胞。前列腺癌細胞分泌TGF-β作為免疫抑制因子，因此研究人員假設使用PSMA導向的CAR-T細胞與顯性失活TGF-β受體共表達將增強前列腺癌患者的抗腫瘤免疫力。
 
針對實(shí)體瘤前列腺特異性膜抗原（PSMA）開(kāi)發(fā)的一款CAR-T細胞療法慘遭挫折。起初，該療法在CART-PSMA-TGFβRDN試驗顯示出乎意料的驚人療效，受試者的前列腺特異性抗原（PSA）大幅下降。
 
根據報道，在接受CAR-T細胞治療的各種血液癌癥患者中，多達一半的患者出現免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）以及細胞因子釋放綜合征（CRS）。盡管研究人員給予了及時(shí)治療，但是嚴重患者的處理仍十分棘手，最終還是有兩名患者死亡。
 
一直以來(lái)，科學(xué)家也嘗試通過(guò)多種途徑來(lái)解決CAR-T療法在實(shí)體瘤中出現問(wèn)題，如之前的免疫腫瘤學(xué)公司Imugene Limited，通過(guò)CD19的溶瘤病毒CF33-CD19與CD9 CAR-T的聯(lián)合療法，利用溶瘤病毒增強CAR-T的靶向性將其遞送至實(shí)體瘤，進(jìn)一步增強了CAR-T細胞治療的療效。
 

盡管如此，實(shí)體瘤CAR-T細胞療法的發(fā)展依然面臨著(zhù)諸多挑戰，其中最困難的是理想靶抗原的鑒定。值得注意的是，許多實(shí)體瘤相關(guān)的抗原也在健康組織上表達，從而增加了脫靶不良事件的風(fēng)險?？茖W(xué)家指出CAR-T療法靶向實(shí)體瘤之所以受到較多限制，主要是由于實(shí)體瘤的特殊免疫環(huán)境。
 
 

實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境對
CAR-T造成了哪些阻礙？

 
血液腫瘤和實(shí)體瘤最主要的區別就是實(shí)體瘤存在腫瘤微環(huán)境（TME）。
 
腫瘤微環(huán)境指的是腫瘤的發(fā)生、生長(cháng)及轉移與腫瘤細胞所處的內外環(huán)境有著(zhù)密切聯(lián)系，它不僅包括腫瘤所在組織的結構、功能和代謝，而且亦與腫瘤細胞自身的（核和胞質(zhì)）內在環(huán)境有關(guān)。
 

▲ 腫瘤微環(huán)境（圖片來(lái)源：網(wǎng)絡(luò )）

 
TME的復雜環(huán)境往往利于腫瘤生長(cháng)，而不利于包括CAR-T細胞在內的人體免疫細胞生存。目前，已知的對腫瘤微環(huán)境造成的障礙有：


 
1、血管障礙與基質(zhì)障礙
 
在實(shí)體瘤的TME中，腫瘤血管是由腫瘤基質(zhì)中的成纖維細胞（CAFs）和多種生長(cháng)因子的調控而生成的。TME環(huán)境下的異常導管系統和正常血管結構不同，在這種環(huán)境下會(huì )導致T細胞存活率下降，功能衰竭，也會(huì )導致CAR-T細胞很難在腫瘤內部遷移。此外，TME的基質(zhì)屏障由結締組織形成，所以具有物理上阻礙CAR-T細胞進(jìn)入并降低運輸效率的作用。
 
2、免疫檢查點(diǎn)
 
免疫檢查點(diǎn)是維持自身耐受性和調節免疫反應信號通路的關(guān)鍵因子。通過(guò)干預與影響T細胞免疫應答發(fā)揮作用，保護機體免于自身免疫和炎癥的傷害，當免疫檢查點(diǎn)無(wú)法正常發(fā)揮功能時(shí)，會(huì )引發(fā)腫瘤耐受，使得腫瘤細胞逃逸免疫系統的追殺。


 
3、免疫抑制細胞及細胞因子
 
抑制細胞：
 
T細胞（Tregs）通過(guò)其抑制功能來(lái)防止由于過(guò)度或不必要的免疫激活而導致的自身免疫和組織損傷，在維持免疫穩態(tài)中具有重要作用。然而在腫瘤微環(huán)境中，Tregs細胞通過(guò)其高親和力IL-2受體從周?chē)鷶z取IL-2，使其無(wú)法用于反應性T細胞。
 
腫瘤相關(guān)的中性粒細胞在腫瘤的生長(cháng)和進(jìn)展中展現出雙重性，TAN可通過(guò)釋放ROS和中性粒細胞彈性蛋白酶來(lái)介導腫瘤細胞殺傷，通過(guò)釋放ROS抑制腫瘤細胞轉移，并在抑制TGF-β后增強抗腫瘤T細胞反應，TGF-β還能促進(jìn)T細胞分化成Tregs，促進(jìn)Tregs調節免疫功能導致腫瘤細胞逃逸。
 
細胞因子：
 
白介素10(IL-10)，也被稱(chēng)為人類(lèi)細胞因子合成抑制因子(CSIF)，是一種抗炎細胞因子。人體中白介素10是由IL-10基因編碼的，IL-10通過(guò)活化的巨噬細胞來(lái)抑制炎癥因子。IL-10可以通過(guò)降低腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫反應來(lái)促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，但也有研究發(fā)現，IL-10對腫瘤患者長(cháng)期生存所必需的血管生成和轉移有根除和抑制作用。
 
通過(guò)了解與腫瘤生長(cháng)相關(guān)的細胞因子，或許有助于新型CAR-T細胞的設計，提高歸巢能力。
 
4、靶點(diǎn)選擇問(wèn)題
 
在實(shí)體瘤中，最困難的挑戰是理想靶抗原的鑒定。血液癌癥通常表達單一的、特異性的、腫瘤相關(guān)抗原，所以能夠有效實(shí)現對腫瘤的特異性殺傷，而實(shí)體瘤具有顯著(zhù)的抗原異質(zhì)性、可轉移性，因此篩選合適的表面特異性抗原存在難度，導致CAR-T細胞對實(shí)體瘤難以實(shí)現精準殺傷。
 
值得關(guān)注的是，大部分研究選用的腫瘤相關(guān)抗原在正常組織中也會(huì )少量表達，導致CAR-T細胞產(chǎn)生脫靶毒性。如果只用一種單靶點(diǎn)的CAR-T細胞治療實(shí)體瘤，那么實(shí)體瘤高異質(zhì)性的特點(diǎn)就決定了其必然會(huì )復發(fā)或無(wú)法根除。
 
 

實(shí)體瘤的挑戰與思考

盡管CAR-T細胞治療在實(shí)體瘤困難重重，但仍然值得期待。優(yōu)化CAR-T或CAR-T細胞與現有治療的聯(lián)合，這兩種方式均對提高CAR-T細胞治療實(shí)體瘤帶來(lái)希望。
 
此外，CAR-T療法在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域存在巨大的臨床需求，目前CAR-T細胞治療實(shí)體瘤仍然充滿(mǎn)未知。但大量科研工作者與藥物研發(fā)專(zhuān)家正在積極探索，攻堅克難。雖然該領(lǐng)域研究還處于探索階段，但隨著(zhù)研究的不斷深入、相信未來(lái)將有更多實(shí)體瘤患者受益于CAR-T療法。

 
參考資料：
1.https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00353-3/fulltext
2.佰傲谷BioValley《CAR-T在腫瘤微環(huán)境中面臨哪些挑戰？》
3.北京藥監《實(shí)體瘤領(lǐng)域CAR-T療法未來(lái)可期》

本文來(lái)源于：醫麥客